Na niezamieszkanej i tajemniczej wyspie rozbija się samolot. 48 pasażerów cudem uchodzi cało z katastrofy. Jeden z rozbitków, chirurg Jack Shephard organizuje pomoc medyczną dla rannych, stając się tym samym nieformalnym liderem otaczających go ludzi. Nadzieje na ratunek z zewnątrz okazują się płonne - samolot przed upadkiem zmienił kurs podążając w nieznanym kierunku. Grupa ocalałych musi porzucić swoje dotychczasowe życie zamieszkując w coraz bardziej tajemniczym i nieprzyjaznym miejscu. Jednak szybko odkryją, że na wyspie jest jeszcze ktoś inny...
Serial ukazuje zarówno zmagania rozbitków o przetrwanie na wyspie, jak i retrospektywnie motywy z ich życia przed katastrofą.